内容
叶酸是一种水溶性维生素。 她也被称为 叶酸 和维生素 B-9……在某些器官和骨髓中细胞的分裂和产生过程中起着重要作用。 叶酸的关键功能还在于帮助塑造子宫内胎儿的脊髓和神经系统。 像其他B族维生素一样,叶酸可促进体内能量的产生。
在我们体内,维生素B9(叶酸)的辅酶在多种反应中与一碳单元相互作用,这些反应对于核酸和氨基酸的代谢至关重要。 需要叶酸来维持所有细胞的生命活动。
术语叶酸,叶酸和维生素B9通常是同义词。 叶酸以代谢活性形式存在于食物和人体中,但叶酸通常用于维生素补充剂和强化食品中。
其他名称: 叶酸,叶酸,叶酸,蝶酰谷氨酸,维生素B9,维生素Bc,维生素M.
化学式: C19H19N7O6
维生素B9丰富的食物
表明在100克产品中的大概可用性:
+另外28种富含维生素B9的食物(显示了100克产品中的微克含量): | |||||||
芝麻菜 | 97 | 红豆,煮熟 | 47 | 芹菜 | 36 | 蜜瓜 | 19 |
亚麻种子 | 87 | 鸡蛋 | 47 | 橘色 | 30 | 苤 | 16 |
鳄梨 | 81 | 杏仁 | 44 | 奇异果 | 25 | 一个番茄 | 15 |
西兰花/西兰苔 | 63 | 白菜 | 43 | 草莓 | 24 | 土豆 | 15 |
卷心菜 | 62 | 芒果 | 43 | 覆盆子 | 21 | 柚子 | 13 |
球芽甘蓝 | 61 | 玉米 | 42 | 香蕉 | 20 | 柠檬 | 11 |
菜花 | 57 | 番木瓜 | 37 | 胡萝卜 | 19 | 灯笼椒 | 10 |
维生素B9的每日需求量
为了建立维生素B9的每日摄入量,所谓的“叶酸当量“(用英语– DFE)。 原因是与从食物中获得的天然叶酸相比,合成叶酸具有更好的吸收性。 PFE计算如下:
- 食物中的1微克叶酸等于1微克PPE
- 从或从强化食品中摄取的1微克叶酸等于1,7微克PPE
- 空腹服用1毫克叶酸(一种合成的膳食补充剂)等于2毫克PPE。
例如:从一顿含有60 mcg天然叶酸的膳食中,身体会收到60 mcg的当量食物。 从一份60 mcg的合成叶酸强化面食中,我们得到60 * 1,7 = 102 mcg食品当量。 一粒400 mcg的叶酸片会给我们800 mcg的食物当量。
2015年,欧洲营养科学委员会确定了以下每日维生素B9的摄入量:
年龄 | 男性推荐量(mcg膳食叶酸当量/天) | 推荐用量,女性(mcg膳食叶酸当量/天/天) |
7-11个月 | 80μg | 80μg |
1-3年 | 120μg | 120μg |
4-6年 | 140μg | 140μg |
7-10年 | 200μg | 200μg |
11-14年 | 270μg | 270μg |
15岁以上 | 330μg | 330μg |
怀孕 | – | 600μg |
哺乳期 | – | 500μg |
由于维生素B9在妊娠中起着非常重要的作用,因此孕妇的每日摄入量比通常的每日需求量高出几倍。 但是,胚胎神经管的形成通常发生在女性甚至不知道自己怀孕之前,因此在这一点上叶酸可以发挥关键作用。 因此,一些专家建议定期服用含有400 mcg叶酸的维生素课程。 人们认为,即使以这样的剂量和使用含叶酸的食物,每天也几乎不可能超过维生素B9的最大安全量– 1000 mcg。
增加人体对维生素B9的需求
通常,人体中严重的B9缺乏症很少见,但是,某些人群可能有缺乏症的风险。 这些组是:
- 酒精成瘾的人:酒精会破坏体内叶酸的代谢并加速其分解。 此外,酗酒者经常营养不良,无法从食物中摄取足够的维生素B9。
- 育龄妇女:有生育能力的妇女应服用足够的叶酸,以避免在妊娠早期胚胎中出现神经管缺损。
- 孕妇:在怀孕期间,维生素B9在核酸合成中起重要作用。
- 消化不良的人:热带热,腹腔疾病和肠胃综合症,胃炎等疾病可能会干扰叶酸吸收。
化学和物理性质
叶酸是一种黄色结晶物质,微溶于水,但不溶于脂肪溶剂。 仅在碱性或中性溶液中耐热。 被阳光摧毁。 几乎没有气味。
结构形状
饮食中的叶酸主要以多谷氨酸形式存在(含有多个谷氨酸残基),而叶酸(一种合成的维生素形式)是单谷氨酸,仅包含一个谷氨酸部分。 另外,天然叶酸是分子量降低的分子,而叶酸被完全氧化。 这些化学差异对维生素的生物利用度具有严重影响,在同等摄入水平下,叶酸的生物利用度明显高于天然饮食中的叶酸。
叶酸分子由3个单元组成:谷氨酸,对氨基苯甲酸和蝶呤。 分子式– C19H19N7O6…各种B9维生素的谷氨酸基团含量互不相同。 例如,叶酸包含一种干酪乳杆菌发酵因子7和XNUMX个谷氨酸基团的Bc共轭物。 缀合物(即每个分子具有一个以上的谷氨酸基团的化合物)在某些物种中无效,因为这些物种缺乏释放游离维生素所需的酶。
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对身体有用的性质和作用
维生素B9对人体的好处:
- 影响健康怀孕的过程和胎儿的正确发育:叶酸可防止胎儿神经系统缺陷,体重过轻,早产的发生,这是在怀孕的最早阶段发生的。
- 抗抑郁药:叶酸被认为可以帮助控制抑郁症并改善情绪。
- 帮助蛋白质代谢。
- 反对:维生素B9被认为是一种强大的抗氧化剂,有助于清除体内毒素并改善皮肤状况。
- 维持心脏健康:食用叶酸会降低血液中的高半胱氨酸水平,这可能会升高并可能使您罹患心脏病的风险。 此外,包括叶酸在内的B族维生素复合物可降低发育风险。
- 降低患癌症的风险:有证据表明,叶酸摄入不足与女性乳腺癌的发展有关。
叶酸在体内的代谢
叶酸在核酸合成和氨基酸代谢中起辅酶的作用。 一旦进入人体,饮食中的叶酸在被粘膜中的活性转运物质吸收之前,会在肠中被水解成单谷氨酸的形式。 在进入血液之前,单谷氨酸盐形式还原为四氢叶酸(THF)并转化为甲基或甲酰基形式。 叶酸在血浆中的主要形式是5-甲基-THF。 还可以在血液中发现叶酸不变(未代谢的叶酸),但是尚不清楚这种形式是否具有任何生物活性。
为了使叶酸及其辅酶穿过细胞膜,需要特殊的转运蛋白。 这些包括还原型叶酸转运蛋白(RFC),质子偶联的叶酸转运蛋白(PCFT)和叶酸受体蛋白FRα和FRβ。 叶酸稳态由叶酸转运蛋白的普遍繁殖所支持,尽管它们的数量和重要性在身体的不同组织中有所不同。 PCFT在叶酸移植中起着重要作用,因为影响编码PCFT的基因的突变会导致遗传性叶酸吸收不良。 PCFT缺陷还会导致叶酸向大脑的运输受损。 FRa和RFC对于叶酸穿越循环系统和中枢神经系统之间的屏障的运输也至关重要。 叶酸对于胚胎和胎儿的正常发育至关重要。 已知胎盘负责叶酸向胎儿的释放,导致婴儿体内的叶酸浓度高于母亲。 所有三种类型的受体都与怀孕期间叶酸跨胎盘的运输有关。
与其他微量营养素的相互作用
叶酸共同构成最强大的微量营养素对之一。 它们的相互作用支持细胞分裂和复制的一些最基本的过程。 此外,它们共同参与同型半胱氨酸的代谢。 尽管这两种维生素可以从两种完全不同的食物中自然获得(维生素 B12——来自动物产品:肉类、肝脏、鸡蛋、牛奶和维生素 B9——来自绿叶蔬菜、豆类),但它们之间的关系非常重要为身体。 它们在从同型半胱氨酸合成甲硫氨酸中充当辅助因子。 如果合成不发生,那么同型半胱氨酸水平可能会升高,这通常与心血管疾病和中风的风险有关。
维生素B9中的重要代谢相互作用与核黄素()发生。 后者是参与叶酸代谢的辅酶的前体。 它将叶酸转化为其活性形式5-甲基四氢叶酸。
可能会限制胃中天然叶酸辅酶和补充叶酸的降解,从而提高叶酸的生物利用度。
最有用的食物与维生素B9的组合
维生素B9可与其他B族维生素结合使用。
例如,在沙拉中加入羽衣甘蓝、葵花籽、羊乳酪、大麦、红洋葱、鹰嘴豆、鳄梨和柠檬酱。 这样的沙拉将为身体提供维生素 B3、B6、B7、B2、B12、B5、B9。
一份美味的早餐或清淡的午餐食谱是由全麦面包、烟熏三文鱼、芦笋和荷包蛋制成的三明治。 这道菜含有维生素,如 B3 和 B12、B2、B1 和 B9。
食物是维生素的最佳来源。 因此,如果有适当的适应症,应考虑以药物形式服用维生素的可能性。 有证据表明,如果使用不正确,维生素制剂不仅不会有益,还会损害身体。
在官方医学中使用
怀孕
叶酸在医学上有很多原因。 首先,它是为孕妇和准备怀孕的人开的。 胎儿的生长发育以活跃的细胞分裂为特征。 叶酸水平对于DNA和RNA的合成至关重要。 由于缺乏叶酸,在受孕后的第21天至第27天之间,有一种疾病被称为 神经管缺陷……通常,在此期间,妇女尚不知道自己已怀孕,因此无法通过增加饮食中的叶酸含量来采取适当的措施。 这种疾病会给胎儿带来许多不良后果-脑部损伤,脑膨出,脊髓损伤。
先天性心脏异常是儿童死亡的主要原因,也可能导致成年死亡。 根据先天性异常和双子座的欧洲注册机构的数据,在怀孕前一个月每天摄入至少400 mcg的叶酸,此后8周内每天将其摄入的先天性心脏病的风险降低了18%。
孕妇叶酸水平可能会影响发生先天性left裂异常的风险。 挪威的研究表明,服用至少含400 mcg叶酸的维生素补充剂可使pa裂的风险降低64%。
低出生体重与在生命的第一年增加死亡风险有关,也可能影响成年后的健康状况。 最近对八项对照研究进行的系统评价和荟萃分析显示,叶酸摄入量与出生体重之间存在正相关关系。
高半胱氨酸的血药浓度升高还与流产和其他妊娠并发症(包括先兆子痫和胎盘早剥)的发生率增加有关。 一项大型回顾性研究表明,女性血浆同型半胱氨酸水平直接影响不良妊娠结局和并发症的存在,包括先兆子痫,早产和极低的出生体重。 反过来,高半胱氨酸的调节在叶酸的参与下发生。
因此,在怀孕期间,即使在神经管关闭后,也应在医生的指导下服用叶酸,以减少怀孕期间发生其他问题的风险。 更重要的是,最近的研究没有发现怀孕期间叶酸摄入与儿童不良健康影响(特别是I的发展)之间存在关联的证据。
心血管疾病
超过80项研究表明,即使血液中的同型半胱氨酸水平适度升高,也会增加罹患心血管疾病的风险。 同型半胱氨酸可能增加血管疾病风险的机制仍是许多研究的主题,但它可能包括同型半胱氨酸对凝血,动脉血管舒张和动脉壁增厚的不利影响。 富含叶酸的饮食与降低心脏病风险有关,包括心肌病(心脏病发作)和中风。 一项针对1980年芬兰10年男性的研究发现,与食用叶酸量最少的人相比,饮食中叶酸含量高的人患心脏病的风险要低55%。 在没有高维生素B12或维生素B6缺乏的情况下,调节高半胱氨酸浓度的三种B维生素中,叶酸已被证明对降低基础浓度具有最大的作用。 已发现从富含叶酸的食物或补品中增加叶酸的摄入会降低同型半胱氨酸的浓度。
尽管在降低高半胱氨酸在预防心血管疾病中的作用方面存在争议,但一些研究已经检查了叶酸补充剂(一种已知的血管疾病危险因素)的发育作用。 尽管最近的试验尚未表明叶酸可以直接保护人体,但叶酸摄入量低是心脏病的已知危险因素。
癌症预防
癌症被认为是由于过多的DNA修复过程引起的DNA损伤或关键基因表达不当引起的。 由于叶酸在DNA和RNA合成中的重要作用,维生素B9摄入不足可能会导致基因组不稳定和染色体缺陷,而这些通常与癌症的发展有关。 特别地,DNA复制和修复对于维持基因组至关重要,而由叶酸缺乏引起的核苷酸缺乏会导致基因组不稳定和DNA突变。 叶酸还控制高半胱氨酸/蛋氨酸循环和S-腺苷甲硫氨酸,这是甲基化反应的甲基供体。 因此,叶酸缺乏会破坏DNA和蛋白质的甲基化,并改变参与DNA修复,细胞分裂和死亡的基因的表达。 全球DNA甲基化不足,这是癌症的典型征兆,会导致基因组不稳定和染色体断裂。
每天至少食用五份水果和蔬菜与减少癌症的发病率有关。 水果和蔬菜是叶酸的极好来源,可能在其抗癌作用中起作用。
老年痴呆症和痴呆症
阿尔茨海默氏病是最常见的形式。 一项研究发现,摄入富含叶酸的水果和蔬菜与减少女性痴呆的风险之间存在关联。
由于其在核酸合成中的作用以及为甲基化反应提供足够的甲基,叶酸不仅在怀孕期间和出生后,而且在以后的生命中都会影响大脑的正常发育和功能。 在一项老年妇女的横断面研究中,与健康人相比,阿尔茨海默氏症患者的同型半胱氨酸水平显着升高,血叶酸水平显着降低。 此外,科学家得出结论,长期使用叶酸水平而非近期使用是预防痴呆的原因。 一项为期两年的随机安慰剂对照研究对168位轻度认知障碍老年患者进行了研究,发现每日摄入800 mcg叶酸,500 mcg维生素B12和20 mg维生素B6有益。 在两组患者中均观察到受阿尔茨海默氏病影响的大脑某些区域的萎缩,并且这种萎缩与认知能力下降相关。 然而,与安慰剂组相比,使用B族维生素治疗的组灰质损失较少(0,5%对3,7%)。 在具有较高基线高半胱氨酸浓度的患者中发现了最有益的作用,表明降低循环中高半胱氨酸在预防认知能力下降和痴呆中的重要性尽管其效果令人鼓舞,但仍需要在评估长期结果(例如阿尔茨海默氏病的发生率)的大型研究中进一步探索补充B-维生素。
萧条
叶酸水平低与抑郁症和对抗抑郁药的不良反应有关。 最近对美国2至988岁的1人进行的一项研究发现,重度抑郁症患者的血清和红细胞叶酸浓度显着低于从未抑郁症的患者。 在39名被诊断为患有抑郁症的男性和女性中进行的研究发现,叶酸水平低的患者中只有52分之1的患者对抗抑郁药有反应,而叶酸水平正常的14名患者中有17人对此有抗抑郁治疗。
尽管没有建议补充叶酸替代传统抗抑郁药,但叶酸可作为辅助药物。 在英国的一项研究中,选择127名抑郁症患者,除了每天服用500 mg氟西汀(抗抑郁药)外,还服用20 mcg叶酸或安慰剂,持续10周。 尽管对男性的影响没有统计学意义,但是接受氟西汀加叶酸治疗的女性比接受氟西汀加安慰剂治疗的女性好得多。 该研究的作者得出结论,叶酸“可能作为主流治疗抑郁症的辅助药具有潜在作用。”
维生素B9的剂型
叶酸最常见的形式是片剂。 维生素的剂量可以不同,这取决于药物的用途。 在孕妇的维生素中,最常见的剂量是400 mcg,因为该量被认为足以促进胎儿的健康发育。 叶酸通常与其他B族维生素一起包含在维生素复合物中。 这样的复合物可以是片剂的形式,以及咀嚼板,可溶性片剂和注射剂的形式。
为了降低血液中的同型半胱氨酸水平,通常每天服用200 mcg至15 mg的叶酸。 治疗抑郁症时,除主要治疗方法外,每天还应服用200至500 mcg维生素。 任何剂量都必须由主治医生开处方。
传统医学中的叶酸
像传统医学中的医生一样,传统治疗师也认识到叶酸对妇女(尤其是孕妇)的重要性及其在预防心脏病和贫血中的作用。
例如,叶酸被发现于。叶酸被推荐用于肾脏,肝脏,血管和心脏疾病。 除叶酸外,草莓还富含单宁,钾,铁,磷,钴。 为了药用,使用了水果,树叶和根。
在种子中发现叶酸,精油,维生素C,胡萝卜素,类黄酮和生育酚。 植物本身具有胆汁和利尿作用,缓解痉挛并清洁身体。 种子的输注和水煎有助于泌尿道粘膜的炎症。 另外,欧芹输液被规定用于子宫出血。
人们认为民间医学中叶酸的丰富来源。 它们含有65%至85%的水,10%至33%的糖以及大量有用的物质-各种酸,单宁,钾,镁,钙,锰,钴,铁,维生素B1,B2,B6,B9,A, C,K,P,PP,酶
维生素B9的最新科学研究
- 摄入高剂量的叶酸不会影响先兆子痫的风险。 这是一种严重的医学疾病,其特征是在怀孕期间出现异常的高血压和其他并发症。 这种情况对母亲和孩子都是危险的。 先前已经提出,高剂量的叶酸可以降低易患该疾病的女性患叶酸的风险。 这些包括那些长期患有高血压的人; 患有或的妇女; 怀有双胞胎; 以及以前妊娠先兆子痫的人。 这项研究涉及2 8多名在16至4周内怀孕的妇女。 研究发现,除了服用标准的1 mg叶酸外,与服用安慰剂的人相比,每天服用14,8 mg叶酸对患病的风险没有影响(分别为13,5%和XNUMX%) , 分别)。 但是,医生仍然建议在怀孕之前和怀孕期间服用低剂量的叶酸,以防止先天性疾病的发展。
- 爱尔兰科学家已经确定,超过50岁的人中有大量缺乏维生素B12(八分之一)和叶酸(七分之一)。 缺乏程度随生活方式,健康和营养状况的不同而不同。 两种维生素对于神经系统的健康,大脑,红血球的产生和DNA的分裂都是必不可少的。 还发现,叶酸缺乏的百分比随着年龄的增长而增加,从1-8岁的人中的1%上升到7岁以上的人中的14%。 它最常见于吸烟者,肥胖者和独居者。 维生素B50缺乏症在吸烟者(60%),独居者(23%)和社会经济背景较低的人群中更为普遍。
- 英国科学家坚持要用叶酸丰富面粉和其他食物。 根据研究的作者,在英国,平均每天有两名妇女由于神经管缺陷而被迫终止妊娠,并且每周有两名婴儿患有这种疾病。 与美国和其他国家不同,英国是叶酸强化不是常态的国家之一。 琼·莫里斯教授说:“如果像美国那样,英国在1998年使叶酸防御工事合法化,到2007年大约可以避免3000名先天缺陷。”
用于美容
叶酸在其中起着非常重要的作用。它含有一定浓度的抗氧化剂,可降低氧化过程的活性并中和环境中存在的自由基。 叶酸的皮肤养育特性还可以通过增强皮肤的屏障来帮助维持皮肤的水合作用。 这样可以捕集水分并减少干燥。
在化妆品中,叶酸产品最常包含在保湿乳液和面霜中,当局部使用时,它们可以帮助改善皮肤的整体质量和外观。
牲畜使用
在许多动物物种中已通过实验检测到叶酸缺乏症,表现为贫血,白细胞数量减少。 通常,具有高细胞生长或组织再生速率的组织受到影响,例如胃肠道的上皮膜,表皮和骨髓。 在狗和猫中,贫血最常见与肠道吸收不良综合征,营养不良,叶酸拮抗剂或由于失血或溶血引起的叶酸需求增加而引起的叶酸缺乏有关。 对于某些动物,例如豚鼠,猴子和猪,饮食中的叶酸含量至关重要。 在包括狗,猫和大鼠在内的其他动物中,肠道菌群产生的叶酸通常足以满足需要。 因此,如果在饮食中也加入肠道杀菌剂以抑制细菌生长,就会出现缺乏症的迹象。 狗和猫中的叶酸缺乏症通常仅使用抗生素。 肠道中细菌的合成可以满足大多数叶酸的日常需求。
有趣的事实
- 在某些国家,叶酸的名称与普遍接受的名称不同。 例如,在荷兰,它被称为维生素B11。
- 自 1998 年以来,美国在面包、早餐麦片、面粉、玉米制品、意大利面和其他谷物等食品中添加了叶酸。
禁忌症和注意事项
在烹饪和保存过程中,约有50-95%的叶酸被破坏。 阳光和空气的影响也不利于叶酸。 在室温下,将叶酸含量高的食物存放在黑暗的真空容器中。
叶酸缺乏的迹象
单独的叶酸缺乏很少见,通常与营养不良或吸收障碍引起的其他营养缺乏有关。 症状通常是虚弱、注意力不集中、易怒、心悸和呼吸急促。 此外,舌头上可能会出现疼痛和溃疡; 皮肤、头发、指甲的问题; 胃肠道问题; 血液中高水平的同型半胱氨酸。
维生素B9过量的迹象
通常,摄入过量的叶酸不会产生任何副作用。 在极少数情况下,很高剂量的叶酸会损害肾脏并引起食欲不振。 服用大量的维生素B9可以掩盖维生素B12的缺乏症。 成年人确定的叶酸最大每日剂量为1 mg。
一些药物会影响人体对维生素B9的吸收,其中包括:
- 口服避孕药;
- 甲氨蝶呤(用于治疗癌症和自身免疫性疾病);
- 抗癫痫药(苯妥英,卡马西平,丙戊酸盐);
- 柳氮磺吡啶(用于治疗溃疡性结肠炎)。
发现史
叶酸及其生化作用最早是由英国研究人员露西·威尔斯(Lucy Wills)于1931年发现的。在1920年代下半叶,人们对恶性贫血的性质及其治疗方法进行了积极研究,从而发现了维生素B12。 但是,威尔斯博士选择专注于一个较狭窄的主题,即孕妇贫血。 她因采取这种狭narrow的治疗方法而受到批评,但医生并没有放弃她试图寻找造成英国殖民地孕妇严重贫血的原因的尝试。 在大鼠中进行的研究未能获得理想的结果,因此威尔斯博士决定对灵长类动物进行实验。
经过尝试了许多物质,并通过消除方法拒绝了所有可能的假设,研究人员最终决定尝试使用廉价的啤酒酵母。 最后,我得到了预期的效果! 她确定酵母中的营养对于预防怀孕期间的贫血至关重要。 一段时间后,威尔斯博士将其尝试包括在孕妇中食用各种物质,啤酒酵母再次发挥了作用。 1941年,菠菜中的叶酸首次被命名和分离。 这就是为什么叶酸来自拉丁文的叶-叶。 并且在1943年,获得了纯结晶形式的维生素。
自1978年以来,叶酸已与抗癌药5-氟尿嘧啶联用。 1957-FU由Charles Heidelberger博士于5年首次合成,现已成为抗多种类型癌症的有效药物,但具有严重的副作用。 两位医生的学生发现,叶酸可以显着降低它们,同时提高药物本身的有效性。
在1960年代,科学家开始研究叶酸在预防胚胎中神经管缺陷中的作用。 已经发现,维生素B9缺乏会给孩子带来非常严重的后果,而且妇女通常无法从食物中摄取足够的这种物质。 因此,在许多国家已经决定用叶酸强化食品。 例如,在美国,叶酸被添加到许多谷物中-面包,面粉,玉米淀粉和面条-因为它们是大多数人口的主食。 结果,在美国,神经管缺陷的发生率降低了15%至50%。
在此插图中,我们收集了有关维生素B9的最重要要点,如果您在带有此页面链接的社交网络或博客上分享图片,我们将不胜感激:
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- 史无文,露丝·雷尼克斯·怀特,娜塔莉·瑞巴克,劳拉·M·高德特,斯蒂芬·罗布森,威廉·海牙,唐奈特·西姆斯·斯图尔特,吉列尔莫·卡罗利,格雷姆·史密斯,威廉·D·弗雷泽,乔治·威尔斯,桑德拉·戴维奇,约翰·王国,道格·科伊尔,迪安Fergusson,Daniel J Corsi,Joee香槟,Elham Sabri,Tim Ramsay,Ben Willem J Mol,Martijn A Oudijk,Mark C Walker。 孕妇大剂量补充叶酸对先兆子痫(FACT)的影响:双盲,III期,随机对照,国际,多中心试验。 BMJ,2018年; k3478 DOI:10.1136 / bmj.k3478
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